Ксігдуо Пролонг таблетки по 10/1000 мг, 28 шт.

Склад

діючі речовини: дапагліфлозину пропандіол; метформіну гідрохлорид;

10/1000 мг: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, пролонгованої дії містить дапагліфлозину пропандіолу 12,30 мг, що еквівалентно 10 мг дапагліфлозину та метформіну гідрохлориду 1005,04 мг;

допоміжні речовини: натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза 2208, гіпромелоза 2910 (для 10/500 мг), целюлоза мікрокристалічна РН102 (для 10/500 мг), кремнію діоксид, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна РН302, лактоза безводна, кросповідон, барвник Opadry II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

10/1000 мг: таблетка, вкрита плівковою оболонкою, від жовтого до темно-жовтого кольору, двоопукла, овальна, з гравіруванням ?1073? і ?10/1000? з однієї сторони та плоска з іншої сторони.

Фармакотерапевтична група

Засоби для лікування цукрового діабету. Метформін в комбінації з дапагліфлозином. Код ATX A10B D15. 

Фармакодинаміка

Загальна інформація

Дапагліфлозин

У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози виводилося із сечею на добу при застосуванні дапагліфлозину в дозі 5 або 10 мг на добу у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу протягом 12 тижнів. Подібне максимальне виведення глюкози спостерігалося в разі застосування дапагліфлозину в добовій дозі 20 мг. Така екскреція глюкози з сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до збільшення об’єму сечі. Після припинення застосування дапагліфлозину підвищений рівень екскреції глюкози повертається до базового рівня в середньому за 3 дні, якщо доза дапагліфлозину становила 10 мг.

Кардіоелектрофізіологія

Застосування дапагліфлозину не було пов’язано з клінічно значущим подовженням інтервалу QTc у разі застосування лікарського засобу в добових дозах до 150 мг (доза, яка 15 разів перевищувала максимальну рекомендовану дозу) у дослідженні за участю здорових добровольців. Крім того, клінічно значущого впливу на інтервал QTc не спостерігалося після застосування здоровими добровольцями дапагліфлозину в разових дозах до 500 мг (доза, яка в 50 разів перевищувала максимальну рекомендовану дозу).

Фармакокінетика

Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг здоровими добровольцями після стандартного прийому їжі та натще забезпечує однакову експозицію для дапагліфлозину та метформіну сповільненого вивільнення. Порівняно з застосуванням лікарського засобу натще, у разі застосування лікарського засобу під час стандартного прийому їжі спостерігаються зменшення на 35 % та затримка на 1-2 години в досягненні максимальних концентрацій дапагліфлозину в плазмі крові. Такий вплив прийому їжі не вважається клінічно значущим. Прийом їжі не чинить істотного впливу на фармакокінетику метформіну у разі його застосування у складі лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Всмоктування

Дапагліфлозин

Після перорального застосування дапагліфлозину максимальні концентрації лікарського засобу в плазмі крові (Cmax), як правило, досягаються протягом 2 годин після застосування лікарського засобу натще. Значення Cmax і AUC збільшуються пропорційно збільшенню дози дапагліфлозину у разі підвищення дози лікарського засобу в діапазоні терапевтичних доз. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування лікарського засобу в дозі 10 мг становить 78 %. Застосування лікарського засобу з їжею з високим вмістом жирів знижує Cmax дапагліфлозину на 50 % і подовжує показник Tmax приблизно на 1 годину, але не змінює показник AUC порівняно з прийомом лікарського засобу натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими і дапагліфлозин може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну сповільненого вивільнення медіана досягнення Cmax дорівнює 7 годинам та має діапазон від 4 до 8 годин. Ступінь всмоктування метформіну (за визначенням по AUC) із метформіну сповільненого вивільнення у вигляді таблеток підвищується приблизно на 50 % при прийомі з їжею. Впливу їжі на Cmax і Tmax метформіну не спостерігалося.

Розподіл

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин зв’язується з білками приблизно на 91%. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки зв’язування лікарського засобу з білками не змінюється.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження розподілу метформіну сповільненого вивільнення не проводилися; проте уявний об’єм розподілу (V/F) метформіну після одноразового перорального застосування метформіну з негайним вивільненням у дозі 850 мг становив у середньому 654 ± 358 л. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої дорівнює більше 90 %. Метформін проникає в еритроцити.

Метаболізм

Дапагліфлозин

Метаболізм дапагліфлозину опосередковується, головним чином, UGT1A9; метаболізм, опосередкований CYP, у людей незначний. Дапагліфлозин інтенсивно метаболізується, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозину 3-О-глюкуронід складає 61% від дози [14С]-дапагліфлозину 50 мг і є переважаючим у плазмі крові людини компонентом, пов’язаним з лікарським засобом.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження з внутрішньовенним введенням одноразової дози здоровим добровольцям показали, що метформін екскретується у незміненому вигляді з сечею та не піддається метаболізму в печінці (у людей не було виявлено ніяких метаболітів) або екскреції з жовчю.

Дослідження метаболізму метформіну із сповільненим вивільненням у разі застосування лікарського засобу в таблетках не проводилися.

Виведення

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться за допомогою екскреції із сечею. Після застосування [14С]-дапагліфлозину в разовій дозі 50 мг 75 % і 21 % загальної радіоактивності виводиться відповідно із сечею та калом. Із сечею менше 2 % дози лікарського засобу виводиться у незміненому вигляді. З калом у незміненому вигляді виводиться приблизно 15% дози лікарського засобу.

Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t1/2) дапагліфлозину становить приблизно 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг.

Метформіну гідрохлорид

Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатиніну приблизно в 3,5 раза, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях елімінації метформіну. Після перорального застосування метформіну приблизно 90% лікарського засобу, що всмоктався, виводиться нирками протягом перших 24 годин. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 6,2 години. Період напіввиведення становить приблизно 17,6 години, що вказує на можливу участь еритроцитів в ролі депо розподілу лікарського засобу.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Дапагліфлозин

При рівноважній концентрації лікарського засобу (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 днів) пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня (що було визначено за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ)) мали геометричні середні значення системної експозиції дапагліфлозину, які були вище на 45 %, в 2,04 і 3,03 раза, відповідно, ніж аналогічні показники у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Більш висока системна експозиція дапагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок не призводив відповідно до більш високої добової екскреції глюкози. Добова екскреція глюкози з сечею при рівноважній концентрації лікарського засобу у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня була відповідно на 42 %, 80 % і 90 % нижче, ніж у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Метформіну гідрохлорид

У пацієнтів зі зниженою функцією нирок період напіввиведення метформіну з плазми крові та крові подовжується і знижується нирковий кліренс. 

Порушення функції печінки

Дапагліфлозин

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А і В за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно на 12 % і 36 % вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі після разового застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг. Ці відмінності не розглядалися як клінічно значущі. У пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно на 40 % і 67 % вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Метформіну гідрохлорид

Фармакокінетичні дослідження метформіну за участю пацієнтів з порушеннями функції печінки не проводилися. 

Пацієнти літнього віку

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Деякі дані, отримані у ході проведення контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну за участю здорових осіб літнього віку, свідчать про те, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, період напіввиведення лікарського засобу подовжується і Cmax збільшується порівняно з аналогічними показниками у здорових осіб молодшого віку.

Таким чином, зміна фармакокінетики метформіну з віком, перш за все, пояснюється зміною функції нирок.

Педіатрична популяція

Фармакокінетика лікарського засобу КСІГДУО Пролонг в педіатричній популяції не вивчалась.

Стать

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, стать не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових осіб і пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу суттєво не відрізнялися під час проведення аналізу даних за ознакою статі (чоловіки = 19, жінки = 16). Крім того, в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект метформіну був порівнянним у чоловіків і жінок.

Расова належність

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, расова належність (представники європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси) не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну залежно від расової належності не проводилися. У ході проведення контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект був порівнянним у представників європеоїдної (n = 249), негроїдної (n = 51) раси та вихідців з Латинської Америки (n = 24).

Маса тіла

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Лікарські взаємодії

Окремі фармакокінетичні дослідження лікарської взаємодії з лікарським засобом КСІГДУО Пролонг не проводилися, хоча такі дослідження були проведені з окремими компонентами лікарського засобу дапагліфлозином і метформіном.

Оцінка лікарських взаємодій в умовах in vitro

Дапагліфлозин

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозину 3-О-глюкуронід не пригнічували активність CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 та не індукували активність CYP 1A2, 2B6 або 3A4. Дапагліфлозин є слабким субстратом для активного переносника Р-глікопротеїну (Р-gp), а дапагліфлозину 3-O-глюкуронід є субстратом для активного переносника OAT3. Дапагліфлозин або дапагліфлозину 3-О-глюкуронід суттєво не пригнічували активність активних переносників P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3. В цілому, дапагліфлозин навряд чи впливає на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів, які є субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3.

Вплив інших лікарських засобів на метформін

У таблиці нижче представлені ефекти інших одночасно застосовуваних лікарських засобів на метформін. 

Таблиця 1. Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на плазмову системну експозицію метформіну

Показання

КСІГДУО Пролонг показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих з цукровим діабетом 2-го типу.

Дапагліфлозин показаний для зниження ризику госпіталізації через серцеву недостатність у дорослих з цукровим діабетом 2-го типу та встановленими серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) або множинними серцево-судинними (СС) факторами ризику.

Обмеження у застосуванні

Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг не рекомендується пацієнтам з цукровим діабетом 1-го типу або з діабетичним кетоацидозом.

Протипоказання

КСІГДУО Пролонг протипоказаний пацієнтам з:

• гіперчутливістю до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;
• будь-яким видом гострого метаболічного ацидозу (таким як молочнокислий ацидоз, діабетичний кетоацидоз); 
• діабетичною прекомою;
• тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2), термінальною стадією хвороби нирок або пацієнтам на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»);
• гострими станами, які можуть впливати на функцію нирок, такими як:
  • дегідратація,
  • тяжка інфекція,
  • шок;
• гострим або хронічним захворюванням, яке може спричинити гіпоксію тканин, таким як:
  • серцева або дихальна недостатність,
  • недавно перенесений інфаркт міокарда,
  • шок;
  • порушенням функції печінки;
  • гострою алкогольною інтоксикацією, алкоголізмом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Позитивний тест на наявність глюкози в сечі

Дапагліфлозин

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням тестів на наявність глюкози в сечі не рекомендується пацієнтам, які приймають інгібітори SGLT2, оскільки інгібітори SGLT2 збільшують екскрецію глюкози з сечею, і це призведе до отримання позитивних результатів при визначенні вмісту глюкози в сечі. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Інтерференція з 1,5-ангідроглюцитом (1,5-АГ)

Дапагліфлозин

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням аналізу на визначення 1,5-АГ не рекомендується, оскільки вимірювання рівнів 1,5-АГ є ненадійним методом дослідження в оцінці глікемічного стану в пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Інгібітори карбоангідрази

Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад, зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівня бікарбонату у сироватці крові та призводять до гіперхлоремічного метаболічного ацидозу без змін аніонного інтервалу, гіперхлоремічного метаболічного ацидозу. Одночасне застосування цих лікарських засобів із лікарським засобом КСІГДУО Пролонг може підвищити ризик розвитку лактоацидозу. Може бути доцільним більш частий контроль стану таких пацієнтів.

Лікарські засоби, що знижують кліренс метформіну

Одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на загальну канальцеву транспортну систему нирок, що бере участь у виведенні метформіну нирками (наприклад, органічні катіонні траспортери-2 [ОКТ2]/інгібітори екструзії лікарських засобів та токсинів [МАТЕ], такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може збільшувати системну експозицію метформіну та підвищувати ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Необхідно враховувати переваги та ризики такого одночасного застосування.

Алкоголь

Алкоголь здатен потенціювати дію метформіну на метаболізм лактату. Потрібно застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Лікарські засоби, що впливають на глікемічний контроль

Метформіну гідрохлорид

Деякі лікарські засоби підвищують ризик розвитку гіперглікемії та можуть призвести до втрати глікемічного контролю. До таких лікарських засобів належать тіазиди та інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі лікарські засоби призначають пацієнту, який отримує КСІГДУО Пролонг, необхідно встановити за ним ретельне спостереження з метою діагностики втрати контролю над рівнем глюкози в крові. Коли застосування таких лікарських засобів відміняють для пацієнта, який отримує КСІГДУО Пролонг, необхідно встановити за ним ретельне спостереження на предмет розвитку гіпоглікемії.

Особливості застосування

Молочнокислий ацидоз

У післяреєстраційний період сповіщалось про випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, включаючи летальні випадки. У цих випадках молочнокислий ацидоз починався майже непомітно і супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, абдомінальний біль, респіраторний дистрес або посилення сонливості; проте при тяжкому ацидозі спостерігалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. Молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, характеризувався підвищенням концентрацій лактату в крові (> 5 ммоль/л), ацидозом із аніонним інтервалом (без ознак кетонурії або кетонемії), та збільшенням співвідношення лактат:піруват; рівні метформіну у плазмі крові зазвичай становили > 5 мкг/мл. Метформін знижує захоплення лактату печінкою, підвищуючи рівні лактату у крові, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, особливо у пацієнтів групи ризику.

У разі підозри на молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, потрібно негайно вдатися до підтримувальних заходів в умовах стаціонару, а також негайно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг. Якщо у пацієнтів, яких лікують лікарським засобом КСІГДУО Пролонг, діагностовано молочнокислий ацидоз або є сильна підозра на його наявність, рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу із кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки). Гемодіаліз часто сприяв зникненню симптомів та одужанню пацієнта.

Необхідно повідомити пацієнтам та їх родинам про симптоми молочнокислого ацидозу і проінструктувати їх, щоб у разі появи цих симптомів вони припинили застосування препарату КСІГДУО Пролонг та повідомили про появу цих симптомів своєму лікарю.

Рекомендації щодо зниження ризику та корекції молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у разі наявності факторів ризику, наведені нижче.

Порушення функції нирок: випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період переважно траплялися у пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок. Ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін значною мірою виводиться нирками. Клінічні рекомендації на основі стану функції нирок пацієнта включають (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»):

• перед початком терапії лікарським засобом КСІГДУО Пролонг необхідно розрахувати швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ);
• КСІГДУО Пролонг протипоказаний пацієнтам із рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2 (див. розділ «Протипоказання»);
• рШКФ слід визначати щонайменше щороку всім пацієнтам, які отримують КСІГДУО Пролонг. Пацієнтам, які мають підвищений ризик порушення функції нирок (наприклад, літні особи), функцію нирок слід оцінювати частіше.

Взаємодія з лікарськими засобами: одночасне застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг із певними лікарськими засобами підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну; до них належать лікарські засоби, що пошкоджують функцію нирок, призводять до значних змін гемодинаміки, впливають на кислотно-лужний стан або посилюють кумуляцію метформіну (наприклад, катіонні лікарські засоби) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому може бути доцільний більш частий контроль стану таких пацієнтів.

Вік 65 або більше років: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням віку, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше трапляється порушення функції печінки, нирок або серця, ніж у пацієнтів більш молодого віку. Пацієнтам літнього віку слід частіше оцінювати функцію нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рентгенологічні дослідження із застосуванням контрастних речовин: внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин пацієнтам, які отримували метформін, призводило до гострого погіршання ниркової функції та розвитку молочнокислого ацидозу. Пацієнтам, які мають в анамнезі порушення функції печінки, алкоголізм або серцеву недостатність та пацієнтам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити рШКФ, і якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату КСІГДУО Пролонг можна поновити.

Хірургічне втручання та інші процедури: припинення споживання їжі та рідин на час хірургічних або інших процедур збільшує ризик гіповолемії, розвитку артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід тимчасово припинити, поки споживання пацієнтами їжі та рідини обмежене.

Гіпоксичні стани: декілька випадків молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період трапились у пацієнтів із гострою застійною серцевою недостатністю (зокрема такою, що супроводжувалася гіпоперфузією та гіпоксемією. Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис, та інші стани, що супроводжуються гіпоксемією, спричиняли появу молочнокислого ацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо виникнуть подібні явища застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг слід припинити.

Надмірне споживання алкоголю: алкоголь потенціює вплив метформіну на метаболізм лактату, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Слід застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Порушення функції печінки: у пацієнтів із порушеннями функції печінки траплялися випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Це може бути зумовлено порушенням кліренсу лактату, що призводить до більш високих рівнів лактату у крові. Тому пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки слід уникати застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг.

Артеріальна гіпотензія

Дапагліфлозин викликає зменшення внутрішньосудинного об’єму. Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку лікування дапагліфлозином (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок (рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м2), у пацієнтів літнього віку або пацієнтів, які отримують петльові діуретики. Перед початком лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг у таких пацієнтів необхідно оцінити та відкоригувати ступінь зневоднення. Після початку терапії рекомендується проводити моніторинг симптомів розвитку артеріальної гіпотензії.

Кетоацидоз

Випадки кетоацидозу, серйозного, загрозливого для життя стану, що вимагає негайної госпіталізації, були зареєстровані у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го і 2-го типу, які застосовували інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2), включаючи дапагліфлозин (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які застосовували дапагліфлозин, зареєстровані випадки кетоацидозу з летальним наслідком. Лікарський засіб КСІГДУО Пролонг не показаний для застосування пацієнтам із цукровим діабетом 1-го типу (див. розділ «Показання»). 

Пацієнтів, у яких на фоні застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг виникають симптоми тяжкого метаболічного ацидозу, потрібно обстежити на наявність кетоацидозу, незалежно від концентрації глюкози у крові, оскільки на тлі застосування КСІГДУО Пролонг кетоацидоз може бути наявним, навіть якщо рівень глюкози у крові нижче 250 мг/дл. У разі підозри на кетоацидоз слід припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг, обстежити пацієнта і невідкладно розпочати лікування. Для корекції кетоацидозу може бути необхідне застосування інсуліну, введення рідини і корекція вуглеводного обміну.

За даними післяреєстраційних повідомлень у багатьох випадках, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, наявність кетоацидозу була розпізнана не одразу, і лікування розпочато із затримкою через те, що концентрація глюкози у крові була нижчою за рівні, що зазвичай очікуються у випадку діабетичного кетоацидозу (часто менше 250 мг/