Мадінет таблетки, 0,03 мг/2 мг, 21 шт.

Склад

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить етинілестрадіолу 0,03 мг і хлормадинону ацетату 2 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, магнію стеарат, оболонкова суміш рожева Opadry 03B34109, що складається з:  гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору без дефектів покриття.

Фармакотерапевтична група

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Код АТX G03A А15.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Безперервне застосування Мадінет® протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом і, як наслідок, пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їх рухливості.

Мінімальна доза хлормадинону ацетату, що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат є прогестогеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах.

Клінічна ефективність

Під час клінічних досліджень із застосуванням таблеток з тією самою комбінацією діючих речовин протягом 2 років досліджено 1 655 жінок та більше ніж 22 000 циклів менструації, було 12 вагітностей. У 7 жінок в період зачаття були наявні помилки у застосуванні, супутні захворювання, що спричиняють нудоту або блювання, або супутнє застосування ліків, про які відомо, що вони зменшують контрацептивний ефект гормональних контрацептивів. 

Фармакокінетика

Хлормадинону ацетат (ХМА)

Всмоктування

ХМА швидко та майже повністю всмоктується після перорального прийому. Системна біодоступність ХМА - висока, оскільки він не підлягає первинному метаболізму у печінці. Максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 1-2 годин після перорального прийому ХМА. 

Розподіл

Понад 95 % ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно в жировій тканині. 

Біотрансформація

Різні процеси редукції і окислення та кон'югація з глюкуронідами та сульфатами призводять до утворення великої кількості метаболітів. Основними метаболітами в плазмі людини є 3?- та 3?-гідрокси-ХMA з біологічними періодами напіввиведення, які істотно не відрізняються від неметаболізованого ХMA. 3-гідроксиметаболіти показують аналогічну ХМА антиандрогенну активність. У сечі метаболіти містяться в основному у формі кон'югатів. Після ферментативного розщеплення основним метаболітом є 2?-гідрокси-ХMA, наряду з 3-гідроксиметаболітами та дигідроксиметаболітами.

Виведення

ХMA виводиться з плазми з середнім періодом напіввиведення – приблизно 34 години (після застосування разової дози) та близько 36-39 годин (після прийому декількох доз). Після перорального застосування ХМА та його метаболіти виводяться у приблизно рівних кількостях як через нирки, так і через кишечник. 

Етинілестрадіол (ЕЕ)

Всмоктування

ЕЕ швидко та майже повністю всмоктується після перорального прийому, максимальні концентрації в плазмі досягаються через 1,5 години. Через пресистемне зв'язування та ефект первинного метаболізму в печінці абсолютна біодоступність становить лише близько 40 % та схильна до сильної індивідуальної варіабельності (20-65 %). 

Розподіл

Концентрації EE в плазмі, зазначені в літературі, сильно варіюють. Близько 98 % ЕЕ зв'язується з білками плазми крові, практично винятково з альбуміном. 

Біотрансформація

Подібно природнім естрогенам ЕЕ зазнає біотрансформації системою цитохромів Р-450 шляхом гідроксилювання ароматичного кільця. Основним метаболітом є 2-гідрокси-ЕЕ, який трансформується до інших метаболітів та кон’югатів. ЕЕ піддається пресистемному зв'язуванню як у слизовій оболонці тонкого кишечнику, так і в печінці. У сечі знаходяться в основному глюкуроніди, а в жовчі і плазмі – сульфати.

Виведення 

Середній період напіввиведення ЕЕ з плазми крові становить приблизно 12-14 годин. ЕЕ виводиться нирками і через кишечник у співвідношенні 2:3. Сульфат ЕЕ, виведений з жовчю після гідролізу кишковими бактеріями, піддається печінково-кишковій рециркуляції.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Естрогени мають низьку гостру токсичність. Внаслідок виражених відмінностей між видами експериментальних тварин, а також відмінностей, що існують між тваринами і людиною, результати дослідження естрогенів на тваринах мають обмежену прогностичну цінність для людини. Етинілестрадіол є синтетичним естрогеном, який часто використовують у пероральних контрацептивах. Лабораторні дослідження на тваринах показали, що навіть у відносно низьких дозах ця речовина володіє ембріолетальною дією; у плода чоловічої статі спостерігалися аномалії розвитку органів сечостатевої системи та ознаки фемінізації. Ці ефекти розглядаються як видоспецифічні.

Було виявлено, що хлормадинону ацетат має ембріолетальну дію при введенні кроликам, щурам і мишам. Більш того, тератогенна дія спостерігалася при введенні ембріотоксичних доз кроликам і найнижчих досліджуваних доз (1 мг/кг/добу) ? мишам. Значущість отриманих даних щодо застосування препарату людиною невстановлена.

У ході загальноприйнятих доклінічних досліджень безпеки, які вивчали хронічну токсичність, генотоксичність і онкогенний потенціал препарату, не було виявлено особливих ризиків для людини, за винятком тих, що вже описані в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату.

Показання

Гормональна контрацепція.

Перед призначенням препарату Мадінет® слід оцінити наявність у жінки індивідуальних факторів  ризику, особливо які стосуються ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також порівняти ризик ВТЕ при прийомі препарату з ризиком при прийомі інших комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не можна застосовувати при наявності захворювань, зазначених нижче. У разі виникнення одного з таких станів під час прийому КГК слід негайно припинити застосування Мадінет®: 

• Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Втрата контролю над цукровим діабетом.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія або значне підвищення артеріального тиску (значення, що постійно перевищують 140/90 мм рт. ст.).
• Наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):
  • наявність венозної тромбоемболії ВТЕ на даний час (при застосуванні антикоагулянтів) або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА);
  • відома спадкова або набута схильність до розвитку ВТЕ, зокрема резистентність до активованого протеїну С, (включаючи лейденівську мутацію V фактора); дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;
  • великі оперативні втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);
  • високий ризик виникнення венозної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).
• Наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):
  • артеріальна тромбоемболія наявна або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або продромальні стани (стенокардія);
  • цереброваскулярні захворювання: наявний або в анамнезі інсульт або продромальні стани (транзиторна ішемічна атака, ТІА);
  • відома спадкова або набута схильність до розвитку АТЕ, зокрема гіпергомоцистеїнемія та наявність антитіл до фосфоліпідів (антитіла до антикардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);
  • мігрень в анамнезі з вогнищевою неврологічною симптоматикою
  • високий ризик виникнення артеріальної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявність одного з факторів ризику, такого як:
    • цукровий діабет, що супроводжується судинними ускладненнями;
    • тяжка артеріальна гіпертензія;
    • тяжка дисліпопротеїнемія.
• Гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки (до нормалізації показників функції печінки).
• Генералізований свербіж, холестаз, зокрема під час попередньої вагітності або терапії естрогенами.
• Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, порушення виділення жовчі.
• Пухлини печінки в анамнезі або нині.
• Сильний біль в епігастрії, збільшення печінки або симптоми внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).
• Порфірія, що виникла вперше або рецидивуюча (всі три форми, особливо набута порфірія).
• Злоякісні гормонозалежні пухлини в анамнезі або нині, наприклад пухлини молочних залоз або матки
• Тяжкі порушення обміну ліпідів.
• Панкреатит в анамнезі або нині, що супроводжується тяжкою гіпертригліцеридемією.
• Симптоми мігрені, які виникли вперше, а також частіший і надзвичайно сильний головний біль.
• Гострі сенсорні розлади, наприклад порушення зору або слуху.
• Рухові порушення (зокрема парези).
• Посилення епілептичних нападів.
• Важка депресія.
• Отосклероз, що прогресував протягом попередніх вагітностей.
• Аменорея нез’ясованої етіології.
• Гіперплазія ендометрія.
• Кровотечі з піхви нез’ясованої етіології.
• Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір / паритапревір / ритонавір та дазабувір (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.» та «Особливості застосування»). 

Протипоказанням є наявність одного серйозного або декількох факторів ризику розвитку тромбозу вен або артерій (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Примітка: з метою виявлення можливих видів взаємодії слід ознайомитися з інструкціями із застосування препаратів, які приймаються одночасно з цим препаратом.

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір / паритапревір/ ритонавір та дазабувір, з або без рибавірину, може збільшити ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким чином, пацієнти, які приймають Мадінет® повинні перейти на альтернативний спосіб контрацепції (наприклад, прогестаген - тільки контрацепція або негормональні методи контрацепції), перш ніж розпочати лікування цією схемою комбінованих лікарських засобів. Лікування Мадінет® можна відновити через 2 тижні після закінчення лікування цією схемою комбінованих лікарських засобів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на Мадінет® 

Можлива взаємодія з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти, в результаті чого може збільшуватися кліренс статевих гормонів, що, у свою чергу, призведе до «проривної» кровотечі і/або втрати ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукцію ферментів можна спостерігати вже через декілька днів лікування. Зазвичай максимальну індукцію ферментів можна спостерігати протягом декількох тижнів. Після припинення медикаментозної терапії індукція ферментів може зберігатися протягом приблизно 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінкам, які лікуються лікарськими засобами, які індукують активність  ферментів, слід тимчасово використовувати бар'єрний метод або інший метод контрацепції на додаток до КОК. Жінки, мають використовувати додатково бар’єрний метод контрацепції протягом усього часу застосування такої терапії та 28 днів після її припинення. 

У разі якщо медикаментозна терапія все ще застосовується, а таблетки в поточній упаковці КОК вже закінчилися, слід почати застосовувати таблетки з наступної упаковки КОК без звичної перерви у застосуванні препарату.

Довгострокове лікування

Жінкам, які проходять довгострокове лікування діючими речовинами, що індукують активність ферментів печінки, рекомендується застосовувати інший надійний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими науковими даними.

Діючі речовини, які збільшують кліренс КОК (зниження ефективності КОК шляхом індукції ферментів), наприклад: барбітурати, бозентан, карбамазепін, барбексаклон, фенітоїн, примідон, модафініл, рифампіцин, рифабутин та лікарських засобів для лікування ВІЛ ритонавір, невірапін та ефавіренз, а також, можливо, фельбамат, гризеофулвін, окскарбазепін, топірамат та препарати, які містять лікарський засіб рослинного походження звіробій звичайний (Hypericum perforatum).

Наступні лікарські засоби / діючі речовини можуть знижувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові, посилюючи моторику шлунково-кишкового тракту або погіршуючи абсорбцію: метоклопрамід, активоване вугілля.

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КОК 

При одночасному введенні з КОК багато комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в тому числі комбінації з інгібіторами протеази вірусу гепатиту C, можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестину в плазмі крові. В деяких випадках сумарний ефект цих змін може бути клінічно значущим.

Тому для виявлення можливих видів взаємодії та надання будь-яких відповідних рекомендацій слід ознайомитися з інструкцією із застосування супутніх лікарських засобів для лікування ВІЛ/вірусного гепатиту С. При виникненні будь-якого сумніву жінкам, які лікуються інгібітором протеази або ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, слід застосовувати додатковий бар’єрний метод контрацепції.

Лікарські засоби/діючі речовини, які можуть підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

• діючі речовини, що пригнічують сульфатування етинілестрадіолу в стінці кишечнику (наприклад аскорбінова кислота або парацетамол);
• аторвастатин (збільшення площі під фармакокінетичною кривою на 20%);
• діючі речовини, що пригнічують активність мікросомальних печінкових ферментів, такі як протигрибкові препарати, похідні імідазолу (наприклад, флуконазол), індинавір або тролеандоміцин.

Вплив Мадінет® на інші лікарські засоби

КГК можуть впливати на метаболізм інших діючих речовин. Відповідно, концентрації в плазмі крові й тканинах можуть підвищуватися або знижуватись:

• пригнічувати активність печінкових ферментів і, відповідно, підвищувати концентрацію в сироватці крові таких активних речовин, як діазепам (та інші бензодіазепіни, метаболізм яких відбувається шляхом гідроксилювання), циклоспорин, теофілін і преднізолон;
• індукувати глюкуронідацію в печінці і, відповідно, знижувати сироваткову концентрацію наприклад, клофібрату, парацетамолу, морфіну, ламотрижину і лоразепаму.

Потреба в інсуліні та пероральних цукрознижувальних засобах може змінитися через вплив препарату на толерантність до глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

Це також може стосуватися препаратів, що приймалися нещодавно.

Інструкції для медичного застосування призначених інших препаратів слід перевіряти щодо їх можливої взаємодії із Mадінет®.

Лабораторні дослідження

Застосування протизаплідних стероїдів може впливати на результати деяких лабораторних аналізів, включаючи біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, рівні транспортних білків у плазмі крові, наприклад, кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну та фракцій ліпідів/ліпопротеїнів, параметри обміну вуглеводів і параметри коагуляції та фібринолізу. Зазвичай зміни залишаються в діапазоні нормальних лабораторних значень.

Особливості застосування

Особливі попередження

Куріння підвищує ризик виникнення тяжких побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні КГК. Цей ризик підвищується зі збільшенням віку та кількості викурених цигарок та є особливо вираженим у жінок віком понад 35 років. Жінки віком понад 35 років, що курять, повинні використовувати інші методи контрацепції. 

Застосування КГК пов’язане із підвищеним ризиком розвитку серйозних захворювань, таких як інфаркт міокарда, тромбоемболічні явища, інсульти та новоутворення печінки. Інші фактори ризику, такі як гіпертензія, гіперліпідемія, ожиріння та цукровий діабет, значно підвищують ризик захворюваності та смертності.

За наявності одного із зазначених нижче станів або факторів ризику переваги застосування Mадінет® слід обговорити із жінкою.

У разі загострення або при перших проявах будь-яких із цих станів або факторів ризику жінкам рекомендується звернутися до лікаря та визначити необхідність припинення застосування Mадінет®. 

Тромбоемболія та інші судинні захворювання

Результати епідеміологічних досліджень показують, що є взаємозв’язок між прийомом гормональних контрацептивів і збільшенням ризику венозних та артеріальних тромбоемболічних захворювань, наприклад інфаркту міокарда, крововиливу в мозок, тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії, але ці захворювання розвиваються рідко. Вкрай рідко надходили повідомлення про тромбози інших кровоносних судин, наприклад, печінкових, мезентеріальних,  ниркових вен, вен сітківки та артерій у жінок, які застосовували КГК. 

Ризик появи венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Застосування комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) збільшує ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ). Препарати, які містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з низьким ризиком виникнення ВТЕ. Невідомо, як прийом Mадінет® впливає на ризик виникнення ВТЕ порівняно з препаратами з нижчим ризиком. Рішення про застосування будь-якого препарату, крім тих, які мають найнижчий ризик розвитку ВТЕ, слід приймати тільки після обговорення з жінкою для забезпечення розуміння, що існує ризик виникнення ВТЕ при застосуванні КГК, як її фактори ризику впливають на цей ризик, та що ризик розвитку ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування. Існують також докази, що ризик виникнення ВТЕ збільшується при застосуванні КГК повторно, якщо перерва у їх використанні становить 4 тижні і більше.

Приблизно у 2 жінок з 10000, які не застосовують КГК і не є вагітними, ВТЕ виникає протягом одного року. Однак для кожної окремої жінки ризик може бути значно вищим, залежно від наявних у неї факторів ризику (див. нижче).

За даними епідеміологічних досліджень у жінок, які застосовують низькодозові (< 50 мкг етинілестрадіолу) КГК, показано, що з 10 000 жінок у 6–12 жінок розвинеться ВТЕ протягом 1 року.

Зі 10 000 жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел, приблизно у 6[1] буде розвиватися ВТЕ протягом року.

Невідомо, як співвідносяться ризики при застосуванні КГК, що містять хлормадинон порівняно з КГК, які містять левоноргестрел.

Кількість випадків виникнення ВТЕ на рік при застосуванні низькодозових КГК є меншою, ніж їх кількість у жінок у період вагітності або в післяпологовий період. 

ВТЕ може привести до летального наслідку у 1-2 % випадків.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Ризик венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КГК, може збільшитися при наявності додаткових факторів ризику, особливо декількох (див. таблицю 1).

Мадінет® протипоказаний, якщо у жінки є декілька факторів ризику, які відносять її до високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, можливо, що зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим, не слід призначати КГК (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 1

Фактори розвитку ВТЕ

Немає єдиної думки щодо того, чи є взаємозв’язок між поверхневим тромбофлебітом і/або варикозним розширенням вен та етіологією венозної тромбоемболії.

Слід також враховувати, що ризик тромбоемболічних ускладнень збільшується під час вагітності і протягом 6 тижнів після пологів (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії) 

У разі симптомів жінці слід звернутися за терміновою медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК. 

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ): 

• односторонній набряк ноги та/або стопи або уздовж вени на нозі;
• біль або хвороблива чутливість, яка може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;
• підвищене почуття тепла в ураженій нозі; червона або знебарвлена шкіра на нозі. 

Симптоми легеневої емболії (ЛE): 

• раптовий напад задишки з невідомої причини або прискореного дихання;
• раптовий кашель, який може супроводжуватися  кровохарканням;
• різкий біль у грудях;
• cильний головний біль або запаморочення;
• швидке або нерегулярне серцебиття. 

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть неправильно тлумачитися як більш поширені або менш тяжкі явища (наприклад, інфекції дихальних шляхів). 

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати раптовий біль, набряк і незначну синюшність кінцівок. 

Якщо оклюзія відбувається в судинах ока, симптоми можуть варіюватися від безболісної нечіткості зору, яка може прогресувати, до втрати зору. Іноді втрата зору може виникати одразу.

Ризик появи артеріальної тромбоемболії (ATE)

Епідеміологічні дослідження виявили, що із застосуванням КГК підвищується ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або порушення мозкового кровообігу (наприклад транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальна тромбоемболія може бути летальною. 

Фактори ризику розвитку АТЕ 

Ризик виникнення артеріальних тромбоемболічних ускладнень або гострого порушення кровообігу головного мозку (інсульт) збільшується у жінок, які застосовують КГК, та мають фактори ризику, описані в Таблиці 2. Мадінет® протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або декілька факторів ризику ATE, які відносять  її до високого ризику розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим, не слід призначати КГК (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 2

Фактори розвитку АТЕ

Симптоми ATE

При виникненні цих симптомів жінці слід звернутися за терміновою медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК. 

Симптоми гострого порушення кровообігу головного мозку (інсульт):

• раптове оніміння обличчя, руки або ноги, особливо з одного боку;
• раптові проблеми при ходьбі, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
• раптова сплутаність свідомості, проблеми з мовленням або сприйняттям;
• раптові проблеми з зором одного або обох очей; 
• несподівано сильний або тривалий головний біль без визначеної причини; 
• втрата свідомості або непритомність з або без судом. 

Тимчасові симптоми вказують на  транзиторну ішемічну атаку (ТІА). 

Симптоми інфаркту міокарда (ІМ): 

• біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття здавлювання або розпирання в грудях, руці або нижче грудини;
• дискомфорт з ірадіацією в спину, щелепу, горло, руки, живіт;
• відчуття переповненості шлунка, розлад шлунка або запор;
• пітливість, нудота, блювання або запаморочення;
• сильна слабкість, неспокій, або задишка;
• швидке або нерегулярне серцебиття. 

Пацієнток, які приймають КГК, потрібно проінформувати про те, що у разі виникнення симптомів тромбозу їм слід звернутися до лікаря. При підозрі або підтвердженні тромбозу прийом препарату Mадінет® слід припинити.

Пухлини

Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при довготривалому застосуванні КГК у жінок, інфікованих вірусом папіломи людини (ВПЛ). Однак це питання є спірним, тому що неясно, до якої міри інші фактори впливають на отримані результати (наприклад кількість статевих партнерів або застосування бар’єрних методів контрацепції) (також див. розділ «Медичне обстеження»).

Метааналіз на підставі 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КГК. Цей підвищений ризик поступово повертається до рівня базового ризику, пов’язаного з віком жінки, протягом 10 років після закінчення застосування КГК. Однак ці дослідження не підтвердили наявності причинно-наслідкового зв’язку між захворюванням і прийомом препарату. Спостережуваний підвищений ризик може пояснюватися тим, що у жінок, які приймають КГК, рак грудей діагностується на більш ранній стадії, ніж у тих, хто їх не застосовує, а також біологічною дією КГК або комбінацією обох факторів.

При тривалому застосуванні гормональних контрацептивів зрідка розвивалися доброякісні, дуже рідко – злоякісні пухлини печінки, які в окремих випадках призводили до загрозливих для життя кровотеч у черевній порожнині. При появі вираженого гострого болю у верхній частині живота, збільшенні печінки або при появі ознак інтраперитонеальної кровотечі слід враховувати імовірність розвитку пухлини печінки, а прийом Мадінет® слід припинити.

Інші захворювання

У багатьох жінок, які приймають гормональні контрацептиви, відзначається незначне підвищення артеріального тиску. Клінічно значуще підвищення артеріального тиску спостерігається рідко. Взаємозв’язок між застосуванням гормональних контрацептивів та артеріальною гіпертензією на даний час не підтверджений. Якщо на тлі прийому Mадінет® спостерігається клінічно значуще підвищення артеріального тиску, слід припинити прийом препарату і проводити лікування артеріальної гіпертензії. Як тільки показники артеріального тиску нормалізуються після проведення гіпотензивної терапії, прийом Mадінет® можна продовжити.

У жінок, які мають в анамнезі герпес вагітних, на тлі прийому КГК можливий рецидив цього захворювання. 

У жінок, в анамнезі або сімейному анамнезі яких є вказівки на гіпертригліцеридемію, на тлі прийому КГК підвищується ризик розвитку панкреатиту.

При гострих або хронічних порушеннях функції печінки може бути потрібне припинення прийому КГК до нормалізації функціональних показників печінки. При рецидиві холестатичної жовтяниці, що вперше діагностована протягом вагітності або під час прийому статевих гормонів, необхідно припинити прийом КГК.

Прийом КГК може впливати на периферичну інсулінорезистентність або толерантність до глюкози. Тому слід ретельно спостерігати за станом пацієнток, хворих на діабет, які приймають гормональні контрацептиви.

У рідкісних випадках можлива поява хлоазми, особливо у жінок, які мають в анамнезі хлоазму вагітних. Жінкам, схильним до хлоазми, варто уникати перебування на сонці, а також ультрафіолетового випромінювання під час прийому гормональних контрацептивів.

Запобіжні заходи

Прийом препаратів, що містять естроген або естроген/прогестин, може негативно вплинути на деякі захворювання/стан. У наступних випадках необхідне ретельне медичне спостереження:

• епілепсія;
• розсіяний склероз;
• тетанія;
• мігрень (див. розділ «Особливості застосування»);
• астма;
• серцева або ниркова недостатність;
• хорея;
• цукровий діабет (див. розділ «Особливості застосування»);
• захворювання печінки (див. розділ «Особливості застосування»);
• дисліпопротеїнемія (див. розділ «Особливості застосування»);
• аутоімунні захворювання, включаючи системний червоний вовчак;
• ожиріння;
• артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»);
• ендометріоз;
• варикозне розширення вен;
• тромбофлебіт (див. розділ «Особливості застосування»);
• порушення згортання крові (див. розділ «Особливості застосування»);
• міома матки;
• герпес вагітних;
• депресія (див. розділ «Особливості застосування»);
• хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт, див. розділ «Побічні реакції»).

Мадінет® містить лактозу, тому жінкам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушеним всмоктуванням глюкози-галактози не слід приймати даний препарат.

Погіршення настрою та депресія – добре відомі побічні реакції під час застосування гормональних контрацептивів (див. розділ «Побічні реакції»). Депресія може бути серйозною, і це – відомий фактор ризику суїцидальної поведінки та суїциду. Жінки повинні звернутися до лікаря у випадку змін настрою і появи депресивних симптомів, в тому числі невдовзі після початку лікування.

Підвищення АЛТ

Під час клінічних випробувань у пацієнтів, які лікувалися від інфекцій гепатиту С (ВГС) за допомогою лікарських засобів, що містять омбітасвір / паритапревір / ритонавір та дазабувір з або без рибавірину, значно підвищився рівень трансаміназ (АЛТ), що перевищував верхню межу норми (ВМН) у 5 разів частіше у жінок, які використовували препарати, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Медичне обстеження

Перед початком або відновленням застосування препарату Mадінет® необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, провести клінічний огляд і виключити вагітність. Слід виміряти артеріальний тиск і провести фізичне обстеження, беручи до уваги протипоказання (див розділ «Протипоказання») і попередження (див розділ «Особливості застосування»). 

Протягом прийому Mадінет® медичне обстеження слід повторювати щорічно. Регулярне медичне обстеження необхідне також тому, що протипоказання (наприклад транзиторна ішемічна атака) або фактори ризику можуть вперше з’явитися на тлі прийому гормонального контрацептиву. Медичне обстеження повинно включати вимірювання артеріального тиску, дослідження грудей, живота та внутрішніх і зовнішніх статевих органів, мазка з шийки матки та відповідні лабораторні дослідження.

Жінку необхідно попередити про можливість виникнення венозних і артеріальних тромбозів, у тому числі при застосуванні Mадінет®, пояснити симптоми ВТЕ і ATE, відомі фактори ризику, і що необхідно робити в разі підозри на тромбоз. 

Жінкам рекомендується уважно прочитати інструкцію для медичного застосування лікарського засобу та дотримуватися рекомендацій, які містяться в ній. Частота і характер оглядів мають залежати від встановлених протоколів лікування і бути адаптованими до кожної окремої жінки.

Необхідно поінформувати жінку про те, що прийом гормональних контрацептивів не захищає від ВІЛ-інфекції (СНІДу), а також від інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Зниження ефективності

Пропущений прийом таблетки (див. розділ «Нерегулярний прийом таблеток»), блювання або кишкові розлади, включаючи діарею,